Laktóny v rastlinách a výživových doplnkoch - druhy, vlastnosti a medicínske perspektívy

Tak ako v našom tele koluje množstvo látok, ktoré ovplyvňujú zdravie, to isté platí aj pre rastliny. Mnohé zložky rastlín majú pozitívny vplyv nielen na seba, ale aj na nás, keď ich konzumujeme. Zložky ako polyfenoly, flavonoidy, alkaloidy a steroly sú dobre známe. O laktónoch sa hovorí menej, ale to by nemalo znižovať ich vlastnosti. Vedci sa laktónmi už dlho inšpirujú pri vývoji nových liekov, ktoré pomáhajú pacientom s mnohými ochoreniami. Aj v niektorých veľmi populárnych výživových doplnkoch, ako je Ginkgo biloba alebo Ashwagandha, nájdeme laktóny, ktoré sú zodpovedné za ich účinky podporujúce zdravie. V tomto článku sa budeme venovať tomu, aké typy laktónov sa nachádzajú v prírode, kde sa vyskytujú a za čo sú zodpovedné, ako aj tomu, čo od nich môžeme očakávať v budúcnosti. Čítajte až do konca!

• Čo sú laktóny? Definícia a vlastnosti
• Príklady prírodných laktónov, ktoré sa používajú v potravinových doplnkoch
• Rozdelenie a klasifikácia laktónov
• Priemyselné využitie laktónov
• Zhrnutie

Čo sú laktóny? Definícia a vlastnosti

Laktóny sú biologicky aktívne zlúčeniny, ktoré sa nachádzajú v mnohých rastlinách, ale aj v hubách, baktériách, morských hubách a iných organizmoch. Mnohé z nich sú aromatické látky, ktoré dodávajú rastlinám vôňu a niekedy aj chuť. Nie sú však také malé a prchavé ako látky obsiahnuté v éterických olejoch. V nich môžu byť obsiahnuté len malé množstvá laktónov, pretože ich hmotnosť je príliš veľká na to, aby účinne prešli počas destilácie. Namiesto toho si vôňu laktónov môžete vychutnať výberom absolútnych (napr. jazmín) alebo lisovaných esenciálnych olejov (napr. bergamot) namiesto destilovaných.

Z chemického hľadiska ich možno klasifikovať ako intramolekulárne cyklické estery hydroxykyselín s rôznymi veľkosťami kruhov[1]. Vzhľadom na stabilitu kruhovej štruktúry sa najčastejšie používajú γ- a δ-laktóny s päť- a šesťčlennými kruhmi. Grécke písmená sa používajú len na označenie veľkosti laktónového kruhu. Tak napríklad všetky γ-laktóny majú päťčlenné kruhy a všetky ε-laktóny majú sedemčlenné kruhy.

Zlúčeniny s laktónovým fragmentom môžu mať úplne odlišné uhlíkové skelety a môžu byť priradené k rôznym triedam zlúčenín, napríklad k seskviterpénovým laktónom, kumarínom alebo laktónom so steroidným skeletom.

Chemické skelety sú postupne α-, β-, γ-, δ-laktóny.

Najmenšie zlúčeniny v tejto triede sú α-, β-, γ-, δ- a ω-laktóny. Obsahujú 3-, 4-, 5-, 6- a 7-členné kruhy. Vysoká stabilita laktónových kruhov definuje široký výskyt γ- a δ- laktónov v prírode. Odhaduje sa, že v prírode sa vyskytuje viac ako 3 000 γ-laktónov. Na druhej strane α-laktóny možno získať len synteticky [2].

Vďaka tejto rozmanitosti ide o mimoriadne zaujímavú skupinu, ktorá vykazuje množstvo dôležitých chemických a biologických vlastností[1]. Spomedzi týchto aktivít sa najčastejšie spomínajú tieto:

• cytotoxické,
• protizápalové,
• antimalarické,
• antivírusové,
• antimikrobiálne.

Laktóny a ich deriváty sa považujú za kandidátov na vyplnenie medzery vo farmakológii, ktorá vznikla v dôsledku rozšírenia patogénnych baktérií rezistentných na konvenčné antibiotiká. Pritom treba spomenúť, že laktóny sú v medicíne známe už dlho. Napríklad antibiotikum erytromycín má okrem iných funkčných skupín aj 14-členný laktónový kruh.

Príklady prírodných laktónov, ktoré sa používajú v potravinových doplnkoch

Začnime praktickými informáciami, t. j. ktoré laktóny môžete užívať vo forme výživových doplnkov, aby ste dosiahli skutočnú zmenu svojho zdravia. Klasifikáciu a chemické podrobnosti sa dozviete neskôr v tomto článku.

Terpénové laktóny

Výťažky z Ginkgo biloba sú jedným z hlavných zdrojov laktónov v doplnkovej výžive. Štandardné extrakty sú štandardizované tak, aby obsahovali 6 % terpénových laktónov. Tieto laktóny pozostávajú z bilobalidu a ginkgolidov, hlavných účinných látok v ginku, ktoré sú zodpovedné za väčšinu jeho zdravotných vlastností [3]. Ginkgolidy sú diterpénové laktóny, zatiaľ čo bilobalid je triterpénový laktón (presnejšie seskviterpénový trilaktón). V celkovom súbore laktónov tvoria ginkgolidy 3,1 a bilobalid 2,9 percentuálneho bodu.

Vitanolidy

Ide o hlavnú skupinu účinných látok v známej adaptogénnej rastline Vitania slimákovitá, známej ako ašvaganda. Jej hlavnou doménou je adaptogénne pôsobenie, t. j. zvyšovanie odolnosti voči stresovým podmienkam. Spektrum aktivít podporujúcich zdravie je však oveľa širšie.

Vitanolidy sú skupinou prirodzene sa vyskytujúcich laktónových triterpenoidov[4]. Zdravie podporujúce vlastnosti laktónov z ašvagandy sú také cenné, že sa robia početné pokusy o ich syntézu a vytvorenie derivátov s ešte väčším potenciálom.

Artemisinín

Artemisinín je seskviterpénový laktón izolovaný z pŕhľavy ročnej (Artemisia annua). Používa sa v doplnkoch na podporu imunitného systému a ako protizápalový prostriedok.

Podľa štúdií je artemisinín účinný proti kmeňom Plasmodium falciparum, ktoré spôsobujú maláriu, a to tak proti kmeňom rezistentným na lieky, ako aj proti cerebrálnym kmeňom[5].

V rastlinách čeľade astrovitých, najmä v druhoch rodu Artemisia, sa nachádza oveľa viac rôznych seskviterpénových laktónov[6], nielen artemisinín. Antimikrobiálna aktivita seskviterpénov môže súvisieť so zmenami v syntéze proteínov, zmenou permeability buniek alebo interakciou s fosfolipidmi bunkovej steny, ktoré narúšajú integritu membrány[1].

Ekdysteroidy

Rastliny ako Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides alebo Spinacia oleracea (t. j. bežný špenát) obsahujú ekdysteroidy, ktoré majú laktónovú štruktúru. Príkladom je ajugalaktón alebo kartamosterón [7].

Grafický zdroj - doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Kavalaktóny

Ide o účinné látky obsiahnuté v metystínovom korení alebo v kava kava. V Poľsku, žiaľ, nie je kava kava schválená na použitie v potravinárskych výrobkoch, ale napríklad v USA sa dajú kúpiť extrakty kava kava v kapsulách so štandardizovanými kavalaktónmi[8]. Je medzi nimi veľa rôznych látok, ale ako hlavné uvádzame 6 - ich kostry sú znázornené v nasledujúcom grafe.

Zdroj grafiky - doi: 10.3390/nu12103044

Monakolín K

Z chemického hľadiska má monakolín K laktónovú štruktúru, ktorá obsahuje esterový kruh. Jeho účinok je analogický syntetickým statínom a po premene na aktívnu formu kyseliny sa stáva inhibítorom enzýmu zodpovedného za syntézu cholesterolu v tele (je to inhibítor HMG-CoA reduktázy) [9]. Panel EFSA usúdil, že monakolín K v laktónovej forme je identický s lowastatínom, účinnou látkou vo viacerých liekoch schválených na liečbu hypercholesterolémie v EÚ. Z tohto dôvodu sa predpismi obmedzil povolený denný príjem monakolínu K z výživových doplnkov na dávky nižšie ako 3 mg.

Rozdelenie a klasifikácia laktónov

Stručne sa budeme zaoberať najpočetnejšími a najbežnejšími skupinami laktónov.

[táto časť je trochu nudná, ale stručná zahrnutá chemická informácia a je tu veľká nasýtenosť charakteristických kľúčových slov; urobil by som to formou rozbaľovacej harmoniky, tak ako sa robia sekcie faq].

γ-laktóny

Ide o 5-členné laktóny. γ-laktóny sú prítomné v štruktúre viacerých prírodných produktov, napríklad γ-nasýteného butyrolaktónu a α-β-nenasýtených butenolidov. Butenolidy vykazujú fascinujúce biologické vlastnosti, napríklad [2]:

• 3-metyl-2H-furo[2,3-c]pyran-2-ón vykazuje silnú herbicídnu aktivitu,
• flupiradifuron je účinný insekticíd,
• rubrolidium M a basidalin vykazujú protirakovinové vlastnosti,
• 5-oktylfurán-2(5H)-ón vykazuje protiplesňovú aktivitu.

Butenolidy a butyrolaktóny sú známe aj svojím charakteristickým zápachom, vďaka čomu sa vo veľkej miere používajú v potravinárskom a parfumárskom priemysle.

δ-laktóny

6-členné laktóny. V prírode majú široké zastúpenie. Podobne ako γ-laktóny, aj δ-laktóny možno rozdeliť na nasýtené a α-β-nenasýtené laktóny, pričom druhé menované sú najčastejšie. Fragment δ-laktónu je bežný vo viacerých prírodných zlúčeninách s rôznorodou biologickou aktivitou[2], ako napr:

• inhibícia HIV proteázy,
• indukcia apoptózy (goniotalamín a rasfonín),
• protileukemická aktivita (diktyopyrón C),
• protirakovinové účinky (pyronetín),
• leishmanicídne účinky,
• trypanicidné,
• antifungálne (argentilaktón),
• antimikrobiálne,
• protizápalový účinok.

Stredne veľké laktóny

Tieto laktóny obsahujú kruhy obsahujúce 8 až 11 členov. Desaťčlenné dekalaktóny sú v prírode najrozšírenejšie. Z prírodných 8-členných laktónov rozlišujeme oktalaktóny A a B. Majú potenciálnu cytotoxickú aktivitu voči melanómovým a kolorektálnym nádorovým bunkám. Cefalosporolidy a solandelaktóny sú ďalšími príkladmi prirodzene sa vyskytujúcich 8-členných laktónov [2].

Oxylipíny, halicholaktón, neohalicholaktón a topsentolidy sú niektorými zástupcami 9-členných laktónov. Sedem topsentolidov (A1, A2, B1, B2, B3, C1 a C2) preukázalo miernu cytotoxickú aktivitu voči ľudským rakovinovým bunkovým líniám. Antimycínové dilaktóny sú známe svojimi antibiotickými a antimykotickými vlastnosťami a schopnosťou indukovať apoptózu rakovinových buniek. Dekalaktóny alebo nonanolidy sú najlepšie preskúmané prírodné laktóny strednej veľkosti a vykazujú rôzne biologické vlastnosti. Dekaestrín sa vyznačuje inhibičným účinkom na biosyntézu cholesterolu.

Ftalidy

Ftalidy sú bicyklické molekuly vytvorené kombináciou γ-laktónu a benzénového kruhu. Sú to dôležité organické molekuly produkované niekoľkými rodmi rastlín z čeľade Apiaceae. Tieto zlúčeniny sa nachádzajú aj v čeľadiach Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae a Magnoliaceae.

Táto trieda zlúčenín sa študuje od 18. storočia a v literatúre existuje množstvo správ o ich rozmanitom etnobotanickom využití a biologických aktivitách. Napríklad:

• (S)-3-n-butylftalid sa predáva ako antikonvulzívne liečivo na liečbu mozgovej ischémie,
• izopestacín má antimykotické a antioxidačné vlastnosti,
• fuscinarín má antiamnestické účinky,
• (±)-koncentrikolid má antivírusovú aktivitu.

Ftalidy vykazujú aj antimikrobiálne, protidoštičkové a analgetické vlastnosti.

Kumaríny

Sú to rastlinné a hubové sekundárne metabolity. Tieto heterocyklické zlúčeniny obsahujú benzénový kruh spojený s α-pyrónom. Pozornosť priťahujú svojimi antivírusovými, protirakovinovými, preventívnymi účinkami proti Alzheimerovej chorobe, antidepresívami, antibiotikami (armilarín), protizápalovými (skopoletin) a antikoagulačnými účinkami (warfarín a dikumarol).

Kumaríny sa široko používajú v kozmetickom, farbiarskom a potravinárskom priemysle a ako luminiscenčné materiály.

Furanokumaríny

Zlúčeniny obsahujúce furánový kruh spojený s kumarínovým skeletom. Rastliny ich produkujú v reakcii na stres a ako ochranu pred predátormi, ako sú huby, baktérie a hmyz. Furanokumaríny sa používajú na liečbu kožných ochorení.

Spirolaktóny

Sú to prirodzene sa vyskytujúce zlúčeniny, ktoré tvoria veľkú skupinu štruktúrne rôznorodých molekúl so širokou škálou biologických aktivít:

• antimikrobiálne (spiroindicumid A),
• antimykotiká (perrenniporid A),
• protizápalové (abiespirozid A),
• antiparazitikum (plumericín),
• antivírusový (biyouyanagin B),
• cytotoxický (yaoshanenolid A).

Okrem prirodzene sa vyskytujúcich zlúčenín patria medzi spirolaktóny aj syntetické steroidy známe ako 17α-spirolaktóny. Najznámejším členom tejto triedy je spironolaktón vďaka jeho antagonizmu voči aldosterónu, hormónu systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý sa spája s hypertenziou, hypertrofiou srdca a fibrózou srdca a ciev.

Strigolaktóny

Ide o fytohormóny izolované z rastlín rodov Striga a Orobanche. Strigolaktóny stimulujú klíčenie semien parazitických rastlín po zistení hostiteľa, regulujú rast rastlín, inhibujú klíčenie a sprostredkúvajú podzemnú chemickú komunikáciu medzi rastlinami a susednými organizmami. Najznámejšie prírodné príklady majú tricyklické ABC jadro s γ-laktónom ako jedným z kruhov a exocyklický D kruh butenolidu. Túto štruktúru možno nájsť v 5-deoxystrigole.

Strigolaktóny sa používajú ako pôdne aditíva na reguláciu burín, čím sa znižujú poľnohospodárske straty spojené s ich poškodením. Tieto zlúčeniny vyvolávajú samovražedné klíčenie. To znamená, že signály vysielané prítomnosťou izolovaných rizosférických zlúčenín alebo syntetických ekvivalentov vyvolávajú klíčenie parazitických semien bez prítomnosti hostiteľa, čo vedie k úhynu burín.

Makrolaktóny

Makrolaktóny alebo makrocyklické laktóny obsahujú kruhy s 12 alebo dokonca viac členmi. Možno ich klasifikovať ako olidy alebo diolidy.

Kukuolidy pôsobia ako feromóny a mnohé živočíchy ich využívajú na chemickú komunikáciu. Kukuolid X bol identifikovaný ako feromón priťahujúci samičky chrobáka Oryzaephilus surinamensis, škodcu kukurice a ryže.

Makrolaktíny sú makrolidy izolované z kmeňov baktérií Bacillus a Actinomadura. V súčasnosti je v literatúre opísaných 19 makrolaktínov (A-S). Ich biologická aktivita sa pohybuje od antivírusovej po antimykotickú. Napr. makrolaktín A vykazuje silnú aktivitu proti vírusu herpes simplex a môže kontrolovať replikáciu HIV u ľudí. Na druhej strane makrolaktíny T a B sú schopné inhibovať huby Alternaria solani a Pyricularia oryzae a baktériu Staphylococcus aureus. Ďalej sú tu chinolidomycíny A1, A2 a B1, z ktorých chinolidomycíny A1 a B1 inhibujú rast rôznych rakovinových buniek vrátane buniek rezistentných na lieky.

Motivovaní početnými príkladmi prirodzene sa vyskytujúcich laktónov a ich širokým spektrom biologických aktivít, chemici spojení s organickou chémiou obrátili svoju pozornosť na dizajn laktónových kruhov.

Priemyselné využitie laktónov

Laktóny sú také zaujímavé látky, že by bolo na škodu veci nevyužiť ich potenciál. Z tohto dôvodu sa používajú v rôznych priemyselných odvetviach.

Laktóny sú aromatické zlúčeniny, takže parfumérsky priemysel je jedným z najvýraznejších príjemcov. Senzorické vlastnosti laktónov umožňujú získať neobvyklé vône, ako je vôňa jazmínu, vanilky alebo mačacej mäty. Na etiketách parfumov a parfumovanej kozmetiky možno nájsť rôzne látky s laktónovou štruktúrou.

Široké využitie našli aj v poľnohospodárstve a záhradníctve. Niektoré laktóny majú veľmi účinný účinok proti hmyzu, parazitom alebo burine.

Zhrnutie

Do skupiny laktónov patria tisíce rôznych látok. Hoci majú vo svojej štruktúre spoločný prvok (laktónový kruh), môžu sa dramaticky líšiť, pokiaľ ide o ich účinok. V populárno-vedeckých textoch sa im nevenuje taká pozornosť ako napríklad polyfenolom, ale napriek tomu existuje mnoho laktónov, ktoré majú vynikajúce účinky na ľudské zdravie. Práve laktónom vďačíme za blahodarné účinky takých bylín, ako je ašvaganda alebo gingo biloba. Prítomnosť laktónov v prírode a vykonávanie ich ďalšieho výskumu otvára vedcom dvere k získaniu nových nástrojov na vývoj nových a lepších liekov na záchranu ľudských životov. Držíme palce, aby sme mohli silu laktónov čo najviac využívať!

Zdroje:

• Mazur M, Maslowc D. Antimikrobiálna aktivita laktónov. Antibiotiká (Bazilej). 2022 Sep 29;11(10):1327. doi: 10.3390/antibiotics11101327. PMID: 36289985; PMCID: PMC9598898.

• Sartori, Suélen & Nogueira, Marisa & Diaz, Gaspar. (2021). Laktóny: Klasifikácia, syntéza, biologické aktivity a priemyselné aplikácie. Tetrahedron. 84. 132001. 10.1016/j.tet.2021.132001.

• Mahadevan S, Park Y. Mnohostranné terapeutické prínosy Ginkgo biloba L.: chémia, účinnosť, bezpečnosť a použitie. J Food Sci. 2008 Jan;73(1):R14-9. doi: 10.1111/j.1750-3841.2007.00597.x. PMID: 18211362.

• Mirjalili MH, Moyano E, Bonfill M, Cusido RM, Palazón J. Steroidal lactones from Withania somnifera, an ancient plant for novel medicine. Molecules. 2009;14(7):2373-2393. Publikované 3. júla 2009. doi:10.3390/molecules14072373

• Abdin MZ, Israr M, Rehman RU, Jain SK. Artemisinín, nové antimalarické liečivo: biochemické a molekulárne prístupy na zlepšenie výroby. Planta Med. 2003 Apr;69(4):289-99. doi: 10.1055/s-2003-38871. PMID: 12709893.

• Ivanescu B, Miron A, Corciova A. Sesquiterpene Lactones from Artemisia Genus: Biological Activities and Methods of Analysis. J Anal Methods Chem. 2015;2015:247685. doi:10.1155/2015/247685

• Bajguz, Andrzej & Bąkała, Iwona & Talarek, Marta. (2015). Kapitola 5. Ekdysteroidy v rastlinách a ich farmakologické účinky u stavovcov a ľudí. 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

• Bian T, Corral P, Wang Y, et al. Kava as a Clinical Nutrient (Kava ako klinická výživa): Kava: prísľuby a výzvy. Nutrients. 2020;12(10):3044. Publikované 5. októbra 2020. doi:10.3390/nu12103044.

• EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), Younes M, Aggett P, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice. EFSA J. 2018;16(8):e05368. Publikované 3. 8. 2018. doi:10.2903/j.efsa.2018.5368